18 października Światowym Dniem Menopauzy i Andropauzy

Obecnie podstawowym wskazaniem do zastosowania MHT są znacznie lub średnio nasilone tzw. naczynioruchowe objawy wypadowe, które są rezultatem niedoboru estrogenów. Najczęstsze spośród tych objawów to: uderzenia krwi do głowy, kołatanie serca i nadmierne pocenie się, szczególnie w nocy.

1. podejrzenie raka piersi albo rozpoznanie raka piersi ustalone aktualnie lub w przeszłości,

2. obecność lub podejrzenie raka endometrialnego,

3. krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionej etiologii,

4. żylna choroba zakrzepowo-zatorowa występująca aktualnie lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna),

5. tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa występująca aktualnie lub w przeszłości (np. zawał serca),

6. nieleczone nadciśnienie tętnicze,

7. aktywna choroba wątroby,

8. stwierdzona nadwrażliwość na substancje aktywne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych,

9. porfiria późna skórna (przeciwwskazanie bezwzględne).

Stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem MHT należy rozpatrywać indywidualnie, mając na uwadze fakt, że relacja ta zmienia się u każdej pacjentki wraz z wiekiem oraz nasileniem objawów związanych z menopauzą. Czynniki ryzyka stosowania MHT, takie jak: wiek metrykalny pacjentki, status menopauzalny, wywiad (szczególnie w zakresie chorób serca i naczyń oraz nowotworów), współistnienie oraz ryzyko wystąpienia chorób, powinny być uważnie ocenione u każdej pacjentki, u której rozważa się wdrożenie MHT.

Systemowa terapia hormonalna polegająca na podawaniu estrogenów z progestagenem lub bez niego jest najskuteczniejszą metodą eliminacji lub złagodzenia menopauzalnych objawów naczynioruchowych, jak również konsekwencji występowania tych objawów w postaci spadku jakości życia. Zarówno systemowa terapia estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa, jak i lokalna (dopochwowa) terapia estrogenowa stanowią najskuteczniejsze metody leczenia średnio lub znacznie nasilonych objawów atrofii pochwy i sromu. Najczęstsze spośród tych objawów to atroficzne zapalenie pochwy, dyspareunia i objaw suchości pochwy. Jeżeli jedynym celem terapii hormonalnej jest eliminacja lub złagodzenie objawów atrofii urogenitalnej, należy stosować wyłącznie dopochwowe preparaty estriolu lub estradiolu. W przypadkach gdy systemowa MHT jest nieskuteczna w odniesieniu do objawów atrofii urogenitalnej, należy rozważyć równoczesne stosowanie estrogenoterapii dopochwowej.

Poprawa jakości życia seksualnego w rezultacie stosowania MHT jest efektem korzystnego wpływu tej terapii na objawy pomenopauzalne atrofii pochwy prowadzące do dyskomfortu podczas współżycia. Lokalnie stosowane preparaty estrogenowe skutecznie eliminują ten problem poprzez zwiększenie przepływu krwi przez naczynia ścian pochwy i zwiększenie ich lubrykacji. Nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczność estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej MHT w leczeniu innych zaburzeń jakości życia seksualnego o podłożu pozasomatycznym, takich jak hipolibidemia. Istnieją dowody na skuteczność terapii tibolonem w takich przypadkach. Nie ma natomiast dowodów na skuteczność systemowej MHT w eliminacji objawów wysiłkowego nietrzymania moczu – w literaturze przedmiotu istnieją wręcz doniesienia wskazujące na pogorszenie tych objawów u pacjentek otrzymujących terapię estrogenowo-progestagenową. U pacjentek z naglącym nietrzymaniem moczu, któremu towarzyszą objawy atrofii urogenitalnej, można uzyskać poprawę w zakresie kontroli nad oddawaniem moczu, stosując dopochwowe preparaty estrogenowe. Nie została udowodniona skuteczność MHT w leczeniu pęcherza nadreaktywnego. Estrogenoterapia dopochwowa zmniejsza ryzyko nawracających infekcji dolnego odcinka dróg moczowych oraz pochwy. Efekt ten jest rezultatem korzystnego wpływu estrogenów na nabłonek pęcherza i cewki moczowej, a także na trofikę i ekosystem pochwy.

Istnieje także ogromna liczba dowodów o najwyższym stopniu wiarygodności wskazujących na poprawę jakości życia w wielu aspektach u doświadczających objawów menopauzalnych kobiet, u których zastosowano MHT. Poprawa jakości życia w rezultacie zastosowania terapii estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej jest na ogół wielopłaszczyznowa i wynika nie tylko z eliminacji objawów wazomotorycznych czy też atrofii urogenitalnej, ale również z poprawy nastroju, wzrostu satysfakcji z życia seksualnego i poprawy jakości snu. Nie ma dowodów na poprawę jakości życia po wdrożeniu MHT u pacjentek z brakiem lub niewielkim nasileniem objawów menopauzalnych. Systemowa terapia estrogenowa lub estrogenowo-progestagenowa ma równocześnie udowodnioną skuteczność zarówno w odniesieniu do zwiększania gęstości mineralnej kości, jak i profilaktyki złamań osteoporotycznych. Jakkolwiek żaden z preparatów do systemowej MHT nie jest zarejestrowany do leczenia osteoporozy, większość z tych produktów ma zarejestrowane wskazania do profilaktyki osteoporozy pomenopauzalnej. Niektóre progestageny (np. octan noretisteronu) działają synergistycznie z estrogenem w zakresie poprawy gęstości mineralnej kości. Istnieją również dowody na skuteczność osteoprotekcyjną tibolonu. Ponadto nie ma żadnych dowodów na to, by MHT wpływała na zwiększenie masy ciała pacjentek otrzymujących tę terapię. Istnieją dowody na to, że MHT wdrożona i prowadzona wg nowoczesnych standardów może korzystnie wpłynąć na dystrybucję tkanki tłuszczowej.

Natomiast istnieją zasadnicze rozbieżności w wynikach badań dotyczących wpływu MHT na ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (ChNS). Większość badań z randomizacją kontrolowanych za pomocą placebo (randomized controlled studies – RCT) nie potwierdziła korzystnego wpływu systemowej MHT na ryzyko wystąpienia ChNS, który to wpływ stwierdzono w wielu wcześniej przeprowadzonych badaniach obserwacyjnych. Rozbieżności te są w dużej mierze rezultatem poważnych różnic w charakterystyce populacji poddanych analizie w obu tych typach badań. Większość badań typu RCT (np. badanie WHI) obejmowała pacjentki z kumulacją czynników ryzyka ChNS. Kluczowe znaczenie dla wpływu MHT na ryzyko ChNS wydaje się mieć moment rozpoczęcia terapii hormonalnej. Większość z przeprowadzonych w tej mierze badań wskazuje, że u zdrowych kobiet, u których MHT wdrożono stosunkowo wcześnie (nie później niż 10 lat po menopauzie), terapia ta nie tylko nie zwiększa ryzyka wystąpienia ChNS, ale może mieć również działanie kardioprotekcyjne. U kobiet, u których MHT wdrożono późno po menopauzie, należy natomiast liczyć się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia zawału serca, rewaskularyzacji w zakresie tętnic wieńcowych oraz zgonu w przebiegu ChNS. Wzrostu tego ryzyka nie zaobserwowano u kobiet leczonych systemowo wyłącznie estrogenami. Nie ma jednoznacznych wyników badań co do wpływu czasu trwania MHT na ryzyko wystąpienia ChNS. Efekt kardioprotekcyjny MHT ma prawdopodobnie podłoże wieloczynnikowe. Poza bezpośrednim wpływem estrogenów na układ sercowo-naczyniowy (np. działanie wazodylatacyjne czy antyoksydacyjne) bierze się również pod uwagę spowolnienie przez estrogeny procesu formowania się zwapniałej blaszki miażdżycowej. W świetle obecnego stanu wiedzy nie rekomenduje się stosowania MHT głównie w celu pierwotnej lub wtórnej profilaktyki ChNS. U kobiet z podwyższonym ryzykiem rozwoju ChNS, u których nie występują przeciwwskazania do MHT, szczególne znaczenie ma dobór drogi podawania hormonów oraz progestagenu. Zarówno badania obserwacyjne, jak i badania typu RCT dostarczyły natomiast licznych dowodów na wzrost ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej (ŻChZZ) u pacjentek otrzymujących MHT drogą doustną. Wzrost tego ryzyka dotyczy wyłącznie pierwszych dwóch lat po wdrożeniu tej terapii i jest większy u kobiet, u których MHT rozpoczęto po 60-tym roku życia oraz pacjentek z innymi czynnikami ryzyka wystąpienia ŻChZZ (np. otyłość, obciążenie wywiadu rodzinnego). Z punktu widzenia ryzyka wystąpienia ŻChZZ bezpieczniejszą formą MHT jest terapia transdermalna. Literatura przedmiotu dotycząca ryzyka wystąpienia udaru podczas MHT zawiera niejednoznaczne wnioski. Największe spośród opublikowanych dotychczas prospektywne badanie obserwacyjne (Nurses‘ Health Study), a także największe z dotychczas wykonanych badanie typu RCT (WHI) wskazują na wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego w trakcie menopauzalnej terapii estrogenowo-progestagenowej, przy jednoczesnym braku wpływu tej terapii na ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego. Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego nie wzrasta podczas MHT u młodszych kobiet (50–59 lat), a także u pacjentek, u których wdrożono tę terapię nie później niż 5 lat po menopauzie. Nie ma natomiast dowodów na niekorzystny wpływ MHT na tolerancję glukozy oraz ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2. Istnieją nawet dowody o wysokim poziomie wiarygodności (badania typu RCT) wykazujące, iż MHT redukuje o ok. 1/5 ryzyko rozpoznania cukrzycy u pacjentki otrzymującej tę terapię. Ze względu na wzrastającą liczbę kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym z cukrzycą istotne praktyczne znaczenie ma kwestia wdrażania MHT u tych pacjentek. Ze względu na szczególne znaczenie profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych, u pacjentek z cukrzycą optymalną drogą podawania MHT wydaje się droga przezskórna, która jest korzystniejsza z punktu widzenia wpływu na ciśnienie tętnicze, stężenie triglicerydów oraz czynniki prozakrzepowe.

U kobiet stosujących długotrwale terapię estrogenowo-progestagenową ryzyko zachorowania na raka piersi wzrasta nieznacznie (ok. 8 przypadków więcej na 10 tys. kobiet stosujących MHT przez ponad 5 lat). Kontrowersyjny pozostaje wpływ na wielkość tego ryzyka dawek hormonów, rodzaju progestagenu czy schematu terapii. W przypadku estrogenoterapii systemowej (bez użycia progestagenu) prowadzonej przez mniej niż 10 lat nie zaobserwowano wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi, a wręcz notuje się jego spadek. Coraz powszechniej akceptowany jest pogląd, że wzrost ryzyka zachorowania na raka piersi po długotrwałym stosowaniu terapii estrogenowo-progestagenowej jest rezultatem promocji wzrostu wcześniej istniejących małych ognisk tego nowotworu będących poniżej poziomu wykrywalności w badaniach obrazowych typu mammografia czy ultrasonografia, wykonanych przed wdrożeniem MHT. Odrębnym problemem jest wpływ MHT na przezierność mammograficzną piersi. W odróżnieniu od doustnej terapii estrogenowo-progestagenowej stosowanie MHT drogą przezskórną oraz zastosowanie tibolonu nie powodują zwiekszenia gęstości mammograficznej piersi, a tym samym nie utrudniają wczesnej diagnostyki obrazowej podejrzanych onkologicznie zmian w obrębie gruczołu piersiowego. Na wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi podczas MHT wydaje się również wpływać czas, jaki upłynął od menopauzy do rozpoczęcia terapii estrogenowo-progestagenowej, przy czym ryzyko to pozostaje w odwrotnej zależności od tego czasu. Ryzyko zachorowania na raka piersi u użytkowniczek złożonej MHT wraca do poziomu populacyjnego w przeciągu ok. 3 lat po zaprzestaniu tej terapii. Stosowanie systemowe samych estrogenów u pacjentek z zachowaną macicą prowadzi natomiast do wzrostu ryzyka zachorowania na raka endometrium zależnego od czasu trwania terapii (wzrost nawet 5-krotny w przypadku MHT trwającej 10 lat). Wprawdzie stosowanie terapii estrogenowo-progestagenowej wiąże się, szczególnie w schemacie ciągłym, ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia raka endometrium, jednak MHT nie jest zalecana u kobiet z rozpoznanym wcześniej rakiem endometrium. Większość z opublikowanych dotychczas badań wskazuje jednocześnie na brak związku między MHT, a ryzykiem zachorowania na raka jajnika, jakkolwiek istnieją również doniesienia o niewielkim wzroście tego ryzyka.

Badanie WHI wykazało, że systemowa MHT niezależnie od rodzaju tej terapii powoduje spadek o ok. 1/3 całkowitej umieralności pacjentek stosujących tę terapię w przypadkach, gdy podawanie hormonów rozpoczynano przed 60-tym rokiem życia. Związku takiego nie zaobserwowano w przypadkach, kiedy inicjowano MHT po 60-tym roku życia. Nie ma natomiast dowodów ma korzystne oddziaływanie MHT na funkcje poznawcze i pamięć pacjentek pomenopauzalnych po 65-tym roku życia. Literatura przedmiotu zawiera sprzeczne wyniki badań dotyczących wpływu MHT na ryzyko wystąpienia zespołów dementywnych, w tym zespołu Alzheimera. Wiele prospektywnych badań obserwacyjnych wykazało spadek ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera u pacjentek otrzymujących MHT, szczególnie u kobiet, u których terapię hormonalną wdrożono stosunkowo krótko po menopauzie. Z kolei badanie WHI wykazało częstsze występowanie zespołów dementywnych u kobiet w wieku 65–79 lat otrzymujących MHT. Obecnie nie zaleca się, aby pierwotnym wskazaniem do wdrożenia MHT była profilaktyka zespołów dementywnych lub opóźnienie tzw. starzenia kognitywnego. Natomiast dane dotyczące wpływu MHT na nasilenie depresji pacjentek pomenopauzalnych są niejednoznaczne. Pomimo że wykazano korzystny wpływ MHT na nastrój i ogólne samopoczucie pacjentek, w świetle obecnego stanu wiedzy nie rekomenduje się stosowania MHT do leczenia depresji.

Stosowanie dla celów MHT estrogenów skoniugowanych (CEE) nadal ma uzasadnienie w wielu przypadkach, jednakże standardem bezpieczeństwa nowoczesnej terapii hormonalnej wieku menopauzalnego jest stosowanie naturalnych estrogenów, a szczególnie 17-b-estradiolu. Zastosowanie progestagenu w ramach MHT jest konieczne u każdej pacjentki niepoddanej wcześniej histerektomii. W czasie podawania MHT jedynym sposobem zapewnienia pacjentkom ochrony przed przerostem endometrium jest ciągłe albo sekwencyjne podawanie progestagenu. Wyniki badania WHI zwróciły uwagę na rolę progestagenu w patogenezie objawów niepożądanych MHT. Wydaje się, że ze względu na jego profil oddziaływań metabolicznych w obrębie układu sercowo-naczyniowego octan medoksyprogesteronu jest progestagenem mniej bezpiecznym w porównaniu z drospirenonem, dydrogesteronem, mikronizowanym progesteronem, octanem nomegestrolu czy octanem noretisteronu. Z punktu widzenia bezpieczeństwa MHT korzystnym rozwiązaniem może być zastosowanie do protekcji endometrium progestagenu uwalnianego z systemu wewnątrzmacicznego. Standardem nowoczesnej terapii hormonalnej wieku menopauzalnego jest stosowanie najniższej skutecznej dawki estrogenu pozwalającej na osiągnięcie indywidualnych celów tej terapii. Celem zastosowania niskich dawek estrogenów, szczególnie w preparatach doustnych, było osiągnięcie lepszego profilu bezpieczeństwa i tolerancji. Istnieją dowody na lepszy profil tolerancji niskodawkowej doustnej MHT, szczególnie w odniesieniu do takich objawów niepożądanych, jak mastalgia, dolegliwości ze strony układu pokarmowego czy nieprawidłowe krwawienia z macicy. Złożona terapia estrogenowo-progestanowa w schemacie sekwencyjnym pozostaje standardem u kobiet, u których MHT wdrożona jest w okresie okołomenopauzalnym, a szczególnie u kobiet, u których występują jeszcze regularne krwawienia miesiączkowe. Schemat ciągły MHT rekomendowany jest do wdrożenia u kobiet niemiesiączkujących od co najmniej roku. Obie najczęściej stosowane drogi podawania hormonów w ramach MHT, tj. doustna i przezskórna, mają zarówno wady, jak i zalety. Dzięki uniknięciu efektu pierwszego przejścia wątrobowego przy zastosowaniu transdermalnych systemów aplikacji hormonów udaje się uzyskać bardziej stabilny poziom estrogenemii, a także uniknąć niekorzystnych metabolicznie zmian o potencjalnie groźnych konsekwencjach klinicznych. Terapia transdermalna ma mniejszy wpływ na ciśnienie tętnicze niż doustna oraz wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia ŻChZZ. Można rozważyć zastosowanie progestagenu zarówno w schemacie sekwencyjnym, jak i ciągłym nie tylko drogą doustną lub przezskórną, ale również drogą dopochwową czy domaciczną.

Przed wdrożeniem MHT należy wykonać mammografię lub dysponować wynikiem tego badania wykonanym w ciągu roku poprzedzającego wdrożenie terapii hormonalnej. Pacjentka zakwalifikowana do MHT powinna być zbadana ginekologicznie oraz mieć aktualny wynik badania cytologicznego szyjki macicy. Wykonywanie u tych pacjentek badania ultrasonograficznego, densytometrycznego kości czy dodatkowych badań laboratoryjnych, takich jak oznaczanie stężenia hormonów czy analiza profilu lipidowego krwi, wskazane jest tylko w uzasadnionych przypadkach i nie jest zalecane u wszystkich kandydatek do MHT. W ostatnich latach pojawiło się wiele dowodów na to, że kluczowym elementem warunkującym skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję MHT jest moment jej rozpoczęcia. Wczesne rozpoczęcie MHT (w okresie okołomenopauzalnym) przynosi największe korzyści w zakresie poprawy jakości życia, a jednocześnie powoduje najmniej groźnych objawów niepożądanych. W związku z powyższym, MHT należy rozpoczynać jak najszybciej po pojawieniu się pierwszych objawów wypadowych, negatywnie wpływających na jakość życia kobiety. Poza nielicznymi wyjątkami, u kobiet po 60-tym roku życia, które przebyły naturalną menopauzę, nie powinno się inicjować systemowej MHT ze względu na nieoptymalną u wielu z nich relację korzyści do ryzyka, szczególnie w odniesieniu do chorób sercowo-naczyniowych oraz raka piersi. U kobiet po menopauzie chirurgicznej lub przedwczesnym wygaśnięciu funkcji jajników rekomenduje się jak najszybsze wdrożenie MHT i prowadzenie jej przynajmniej do uzyskania przez pacjentkę populacyjnego wieku menopauzy. Do rzadkości należą przypadki, kiedy występują medyczne wskazania do przerwania MHT. Zaleca się, by przerwać terapię hormonalną w następujących sytuacjach: znaczne nasilenie migrenowych bólów głowy, wzrost RR po wdrożeniu MHT, wystąpienie żółtaczki podczas terapii, planowany zabieg chirurgiczny związany z długotrwałym unieruchomieniem pacjentki, pojawienie się podejrzanych zmian w mammografii, wystąpienie objawów zakrzepowego zapalenia żył, zawał serca lub znaczne nasilenie objawów ChNS, przedłużone nieprawidłowe krwawienie z macicy, wzrost wielkości mięśniaków.

Z punktu widzenia podstawowego celu nowoczesnej MHT, jakim jest redukcja/eliminacja naczynioruchowych objawów wypadowych i związana z tym poprawa jakości życia, stosunkowo rzadko istnieją wskazania do prowadzenia tej terapii przez okres dłuższy niż 5 lat. Wybór momentu całkowitego przerwania MHT warto poprzedzić krótkotrwałą próbą jej odstawienia w celu ewentualnego stwierdzenia nawrotu objawów wypadowych. U ok. 50% pacjentek, niezależnie od wieku i czasu trwania MHT, odstawienie tej terapii skutkuje nawrotem objawów wazomotorycznych. W takich przypadkach, przy akceptacji pacjentki co do kontynuowania terapii oraz braku przeciwwskazań do jej dalszego stosowania, można rozważyć jej kontynuowanie. Podejmując decyzję o dłuższym prowadzeniu MHT, należy przeprowadzić szczegółową ocenę relacji korzyści do ryzyka wykonywaną co roku. Brak dowodów na to, aby sposób zakończenia MHT (nagłe lub stopniowe zaprzestanie podawania hormonów) miał wpływ na ryzyko nawrotu objawów wypadowych.

Doniesienia z ostatnich lat potwierdzają konieczność kierowania się w momencie wdrażania i kontynuacji MHT zasadą indywidualizacji postępowania. Każda pacjentka okołomenopauzalna i pomenopauzalna ma niepowtarzalną konstelację indywidualnych cech warunkujących jej preferencje, obawy i oczekiwania co do efektów MHT, a także składających się na realne ryzyko tej terapii. Na podstawie analizy tych cech należy indywidualnie dobierać moment rozpoczęcia MHT i jej schemat, rodzaj, drogę podawania i dawkę hormonów, a także monitorowanie i czas trwania terapii hormonalnej wieku menopauzalnego. W świetle obecnego stanu wiedzy, terapia hormonalna wieku menopauzalnego zainicjowana i prowadzona wg powyższych zaleceń oferuje olbrzymiej liczbie kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym wyraźnie odczuwalne korzyści przy niewielkim ryzyku jej stosowania.