Likopen – gdzie występuje i jak działa?

Likopen jest alkenem syntetyzowanym przez rośliny oraz bakterie autotroficzne. W odróżnieniu od większości karotenoidów ma strukturę liniową. 13 wiązań podwójnych, z czego 11 sprzężonych tworzy układ niezwykle efektywnie usuwający wolne rodniki. Ulega rozpadowi m.in. na skutek promieniowania X i UV, w obecności tienu oraz jonów metali. Pod wpływem silnych utleniaczy, m.in. nadmanganianu potasu oraz ozonu, następuje utlenienie jednego ze sprzężonych wiązań podwójnych likopenu, rozpad i powstanie apo-likopenalu lub apo-likopenonu posiadających na jednym z końców odpowiednio grupę aldehydową lub ketonową. W wyniku wieloetapowego rozpadu likopenu powstają także apo-karoteno-diole posiadające grupę aldehydową na obu końcach cząsteczki.
Likopen jest związkiem hydrofobowym. Dobrze rozpuszcza się w heksanie, benzenie, chloroformie, acetonie oraz eterze, słabiej w metanolu i etanolu. Absorbuje promieniowanie w zakresie światła widzialnego o długości fali lambda równej 444, 470 oraz 502 nm, stąd warunkują czerwoną barwę owoców oraz innych części roślin bogatych w ten związek. Likopen stanowi cenny surowiec do produkcji tzw. żywności funkcjonalnej (ang. functional food), która zyskuje w ten sposób nowe wartości odżywcze i smakowe. Mimo, że od odkrycia likopenu minęło już ponad 140 lat ciągle odkrywane są jego nowe właściwości.

Efekt terapeutyczny likopenu zależy od wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME). Analiza właściwości ADME oraz parametrów farmakokinetycznych likopenu dała podstawę do określania optymalnej dla człowieka dawki tego związku oraz częstości jego podawania.

Likopen dostaje się do organizmu drogą pokarmową. W żołądku oraz dwunastnicy wchodzi w skład tzw. fazy lipidowej, która pod wpływem soli żółciowych oraz lipaz trzustkowych ulega dyspersji. W dwunastnicy powstają wielowarstwowe liposomy, które na drodze transportu biernego ulegają wchłonięciu przez ściany jelita. Wchłanianie likopenu odbywa się również przez transportery karotenoidów znajdujące się w nabłonku jelita. Zależy ono od zawartosci tłuszczów w diecie, które stymulując produkcję soli żółciowych zwiększają dyspersję lipidów i tym samym biodostępność likopenu. Dzienne spożycie 5-10 gramów tłuszczów zapewnia optymalne wchłanianie karotenoidów. Z kolei niekorzystny wpływ ma obecność w pokarmie m.in. błonnika, steroli roślinnych oraz statyn. Związki te wiążą likopen uniemożliwiając jego wchłanianie i obniżenie jego stężenia w surowicy nawet o 40%.

Likopen jest transportowany z układu pokarmowego do wątroby w postaci chylomikronów. Tam tworzy kompleksy z lipoproteinami o bardzo małej i małej gęstości, które powracając do krwioobiegu i przenoszą likopen do tkanek organizmu. Jego stężenie we krwi wynosi 0,1 – 1,0 uM i jest najwyższe u mieszkaóców Włoch oraz Grecji (blisko 1,0 uM), mniejsze u Japończyków i Irlandczyków (0,1 – 0,3 uM). Jako związek silnie hydrofobowy, likopen znajduje się w centralnej części lipoprotein. Inne karotenoidy związane są na powierzchni i transportowane są zarówno przez lipoproteiny o małej, jak i dużej gęstości.
W solach żółciowych izomer cis jest łatwiej rozpuszczalny niż izomer trans. Ponadto silniej wiąże również lipoproteiny i inne białka uczestniczące w jego transporcie. Dzięki temu jego dystrybucja w organizmie odbywa się bardziej dynamiczne niż trans-likopenu. W związku z tym, że forma cis likopenu jest łatwiej przyswajalna przez organizm zalecane jest spożywanie produktów bogatych w likopen po uprzedniej obróbce, np. gotowaniu lub suszeniu.
Stężenie likopenu w poszczególnych tkankach wynosi 0,2 – 21,4 nmol/g tkanki i w znacznej mierze zależy od jej typu, diety, przyswajalności, efektywności wydalania likopenu oraz różnej aktywności receptorów lipoprotein znajdujących się na powierzchni komórek.

Tkanki/organy można uszeregować wg stężenia zawartego w nich likopenu:

wątroba > płuca > gruczoł prostaty > gruczoł mlekowy> nadnercza > jajniki

Stężenie likopenu w mózgu jest znacząco niższe niż w pozostałych tkankach. Obserwowana, negatywna korelacja między spożyciem likopenu, a rozwojem nowotworów mózgu wskazuje, że bariera krew-mózg jest przepuszczalna dla tego związku.

W przewodzie pokarmowym, głównie pod wpływem niskiego pH soku żołądkowego następuje izomeryzacja oraz utlenianie likopenu. W metabolizmie likopenu udział biorą dioksygenazy karotenoidów (CCD) CCD I oraz CCD”7 uczestniczące w rozpadzie n-karotenu. Inny enzym ssaków, monooksygenaza 15,15” -n-karotenu (CMO 1), uczestniczący w przemianach n-karotenu, katalizuje rozerwanie wiązania podwójnego znajdującego się w centralnej części cząsteczki 3-karotenu i likopenu. W efekcie powstaje: retinol i apo-15-likopenal (VI). Inne białko, monooksygenza 9”, 10”-n-karotenu (CMO2) katalizuje rozpad trans-j3-karótenu oraz cis-likopenu tworząc apo-10”-karotenoidy. Warunkiem koniecznym tej reakcji jest izomeryzacja trans-likopenu do izomeru cis przy węglu 5 lub 13 cząsteczki. Przypuszcza się, że izomery cis na końcach przyjmują strukturę przypominającą pierścień p-karotenu, co umożliwia ich wpasowanie do centrum aktywnego enzymu.

Likopen oraz jego pochodne wykazują silną tendencję do kumulacji w tkankach. Po 96 godzinach od jego podania aż 24% spożytego likopenu pozostaje w organizmie.W badaniach z użyciem 14C likopenu wykazano, że jest on wydalany z moczem (44%), z solami żółciowymi (20%) oraz przez ewaporację (13%). Produkty jego ulenienia, 2,6- cykłolikopeno- 1,5-diole, występują również w mleku oraz surowicy karmiących matek.

Efektywność usuwania wolnych rodników przez karotenoidy zależy od liczby sprzężonych wiązań podwójnych w cząsteczce. Likopen neutralizuje wolne rodniki dwa razy wydajniej niż n-karoten i dziesięć razy niż cz-tokoferol. Odbywa się to na drodze addycji rodnika, przeniesienia elektronu lub oderwania wodoru. W reakcji rodnika azotanowego (NO2) oraz trichloro-metyloperoksylowego (CCl3O2) z likopenem powstaje kationorodnik likopenowy, a w wyniku reakcji z rodnikiem nadtlenkowym (O2) anionorodnik likopenowy.
Wolne rodniki oddziałują z wiązaniem podwójnym w centralnej części likopenu. Powstający R-likopen jest stosunkowo stabilny co umożliwia przyłączenie kolejnego rodnika.

Likopen wykazuje duże powinowactwo do błon komórkowych zwiększając ich płynność i przepuszczalność, co pośrednio aktywuje szlaki odpowiedzi antyoksydacyjnej w komórce. Chroni zatem bezpośrednio lipidy błony komórkowej przed reakcją z wolnymi rodnikami, a w cytozolu powoduje neutralizację rodników przy współudziale innych antyoksydantów. Likopen zwiększa efektywność usuwania wolnych rodników przezwitaminy C i E oraz n-karoten. Uczestniczy także w neutralizacji rodników tokoferolowych (TOH), czemu towarzyszy utworzenie kationorodników likopenowych, których powrót do stanu podstawowego przebiega w obecności witaminy C, bądź a-tokoferolu (alfa-TOH).

W odpowiedzi na stres oksydacyjny, likopen oprócz neutralizacji wolnych rodników aktywuje ekspresję genów kodujących m.in. oksygenazę hemową 1 (HO-1), oksydoreduktazę NAD(P)H:ubichinon (NQO1), S-transferazę glutationową (GSTs), reduktazę glutationową (GSR), ligazę glutationowo-cysteinową (GCL), mitochondrialną hydrolazę epoksydową typu 1 (mEH-1) i UDP-glukuronylotransferazę. Likopen hamuje też ekspresję cyklin D i E oraz powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1. Obserwowano to w ludzkich komórkach wątroby, nowotworu prostaty, raka piersi, macicy, jelita, komórkach nowotworu prostaty szczura oraz w badaniach in vivo na myszach.

Eliminacja komórek uszkodzonych oraz zainfekowanych z organizmu odbywa się na drodze apoptozy, której zaburzenie może powodować inicjację procesu nowotworzenia. Likopen selektywnie aktywuje proces apoptozy, w zależności od rodzaju komórek.